Giugno 1930: Cipriano Efisio Oppo e Benito Mussolini all'inaugurazione della Galleria di Roma
Il 28 ottobre del 1922 Mussolini riceve il seguente messaggio firmato da Oppo e da altri artisti e intellettuali fra i quali Sironi, Carrà, Marinetti, Mario Dessy, Salvatore Gotta, Achille Funi: «
Con l'assunzione del giovane italiano Benito Mussolini al governo [...], il fascismo carico di valori idealistici, viene applaudito da tutti coloro che possono legittimamente chiamarsi poeti, romanzieri e pittori italiani».
Sul finire degli anni venti, sino allo scoppio della Seconda Guerra Mondiale, Oppo diventa il massimo organizzatore e regolatore dell'arte italiana. Nel 1926, con l'appoggio di Bottai, diventa segretario generale del sindacato nazionale professionisti e artisti; nel 1928 è segretario della Quadriennale romana, nel 1929 viene eletto deputato.
Per rimanere nelle cose sarde, nel 1930 espone, partecipa, e dirige la prima mostra del sindacato regionale fascista Belle Arti della Sardegna. Nel 1933 è componente, con Grazia Deledda e Silvio Benco, della giuria del premio "Un diario di viaggio in Sardegna" che vedrà premiati gli scrittori Elio Vittorini e Virginio Lilli. Nel 1932 è tra gli organizzatori della mostra per il decennale della rivoluzione fascista.
Nel corso della guerra d'Etiopia e alle conseguenti sanzioni economiche, a fronte dello spirito nazionalista e autarchico che investe la società italiana, Oppo rifiuta la chiusura in sé stessa dell'arte italiana: «
La tradizione italiana è piena di influssi stranieri. Dai Romani che accettarono quelli greci e quelli orientali, agli Italiani del medioevo che subirono quelli bizantini e gotici e persino quelli arabi e normanni», e ancora «
Se si fosse stati intransigenti in altri tempi, tanto per portare un solo esempio, non si sarebbe permesso a Giotto di costruire il suo campanile in stile gotico».
Alla fine del 1936 è commissario aggiunto e vicepresidente dell'Esposizione Universale di Roma (Eur), che doveva tenersi per il ventennale della rivoluzione fascista.
Allo scoppio della Seconda Guerra Mondiale scrive a un amico: «
Non che qui non abbia molto da fare, ma se le cose non finiscono presto, credo che farò bene a rivestire l'onorata divisa come ho domandato di fare dal primo momento».
Nel 1941 viene nominato accademico d'Italia per la classe delle arti. Caduto il fascismo e costituitasi la Repubblica Sociale Italiana, Mussolini chiama a raccolta anche i fedeli dell'Accademia d'Italia; solo in pochi rispondono: i più o sono contro, o sono al sud o glissano. Ma tra i pochi, l'"amico Oppo" c'è. Alla prima e unica sessione convocata il 20 marzo del 1944 da Giovanni Gentile a Firenze, oltre a Oppo si presentano solo altri nove: il filologo Ettore Brignone, i pittori Felice Carena e Ardengo Soffici, il geografo Giotto Danielli, lo storico Roberto Paribeni, i giuristi Carlo Vallari e Salvatore Riccobono, il matematico Francesco Severi, lo scrittore Ugo Ojetti. Assenti giustificati per malattia Martinetti, Mascagni, Alessandro Luzio e Giorgio Pasquali.
Alla fine del 1944 Oppo si trasferisce a Venezia in qualità di docente presso l'Accademia delle Belle Arti. Scrive e collabora con diversi giornali e pubblicazioni della R.S.I..
Ai primi del 1945 viene nominato sovrintendente del teatro "La Fenice" di Venezia. In quei frangenti, gli Americani, entrati a Roma, gli requisiscono l'abitazione, distruggendo e disperdendo parte del proprio archivio e dell'importante raccolta di opere d'arte.